Science：新研究对脊柱裂的病因提出新的见解

脊柱裂（spina bifida）是人类神经系统中的一种最常见的结构性疾病。在一项新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校医学院等研究机构的研究人员为脊柱裂的病因提供了新的见解。他们首次揭示了脊柱裂与人类常见染色体微缺失（microdeletion）之间的联系。他们指出每 2500 名活产婴儿中就有一人携带这种染色体微缺失，其患脊柱裂的风险是普通人的 10 倍多。这项研究还强调了一种常见食物补充剂在降低脊柱裂风险方面的潜在作用。相关研究结果发表在2024年5月3日的Science期刊上，论文标题为“Risk of meningomyelocele mediated by the common 22q11.2 deletion”。

加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系的Joseph G. Gleeson博士解释说，脊柱裂又称脊髓脊膜突出（meningomyelocele），每3000名新生儿中就有一人受其影响。不幸的是，其病因大多不明。Gleeson补充说，虽然有一些基因突变的报道，但只能解释很小一部分风险。

为了揭示这种疾病的遗传原因，Gleeson团队与来自全球各地的同事们一起，于2015年成立了脊柱裂测序联盟（Spina Bifida Sequencing Consortium）。该联盟开始关注 22 号染色体上的一种微缺失。染色体微缺失是指一条染色体上的几个基因缺失。这种称为 22q11.2del的22 号染色体微缺失与许多其他疾病有关。他们开始在脊柱裂患者中寻找 22q11.2del。

Gleeson 说，“我们招募的所有患者都患有最严重的脊柱裂，而且都接受了最佳实践的全面基因组测序。我们在来自715 例患者的 6 人中发现了 22q11.2del。这个比例似乎并不高，但这是迄今为止最常见的可能导致脊柱裂的单一基因变异。”

Gleeson 接着说，他们从因存在常见的 22q11.2 缺失而被招募的约 1500 人的队列中又发现了 8 名脊柱裂患者携带这种缺失。

这些作者随后在 22q11.2 缺失的众多基因中缩小了病因范围，只发现了一个名为 CRKL 的基因。Gleeson解释说，在这个染色体区域还有其他九个基因可能是病因。他说，他们开始了逐一“敲除”小鼠基因的排除过程，这时他们收到了威尔康奈尔医学院的Dolores Lamb发来的一封电子邮件。

Lamb注意到，他们的饲养箱中有些小鼠缺少 Crkl，并出现脊柱裂。(Gleeson 实验室的Keng Ioi Vong 博士解释说，科学家们在描述人类基因时使用大写字母，而在描述小鼠时则使用小写字母）。Lamb团队通过脊柱裂协会听说了Gleeson实验室的项目。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adl1624

Vong说，“这一发现让我们非常兴奋，因为它意味着CRKL的破坏可能足以导致脊柱裂。我们自己移除了小鼠的Crkl基因，并证实一些小鼠出现了神经管缺陷，包括脊柱裂。”他补充说，22q11.2缺失中的大多数其他基因随后都被排除了。

接下来，他们将注意力转向叶酸如何可能调节 CRKL 介导的脊柱裂。Vong指出，先前的人类研究已表明在受孕前补充叶酸（又称维生素B-9）可将脊柱裂和其他神经管缺陷的发病率降低30%～50%，但其机制仍是一个谜。

Vong解释说，“当我们剥夺Crkl突变雌性小鼠饲料中的叶酸时，它们的后代中有更多的小鼠出现神经管缺陷，而且严重程度显著增加。这表明，孕妇服用叶酸不仅可以降低神经管缺陷的风险，还可以降低其后代神经管缺陷的严重程度。”

Gleeson说，“我们希望我们的发现能帮助研究界更好地了解神经管缺陷的原因，特别是可归因于22q11.2缺失等常见遗传发现的原因。我们还希望我们的研究结果能有助于健康怀孕、改善女性健康和提高儿童的预后。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Keng Ioi Vong et al. Risk of meningomyelocele mediated by the common 22q11.2 deletion. Science, 2024, doi:10.1126/science.adl1624.

New study offers insight into genesis of spina bifida
https://medicalxpress.com/news/2024-05-insight-genesis-spina-bifida.html